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肿瘤学研究领域的国际老牌权威杂志《Cancer Research》（IF=9.3）在线发表了我院李枫教授团队的最新研究成果。该研究发现了高危人类乳头瘤病毒致癌蛋白HPV16 E6通过降解组蛋白去甲基化酶KDM5C激活宫颈癌细胞的超级增强子，从而促进了肿瘤的发生发展；这是首次发现致癌病毒蛋白可以激活宿主细胞的原癌基因超级增强子并阐释了相关分子机制。
该研究论文题目为E6 protein expressed by high-risk HPV activates super-enhancers of theEGFRandc-METoncogenes by destabilizing the histone demethylase KDM5C（HPV16 E6通过KDM5C激活致癌基因的超级增强子）。我院博士生陈晓华是论文的第一作者，我院李枫教授为唯一通讯作者，武汉大学基础医学院为第一作者单位；该论文受到《Cancer Research》杂志高级编辑的好评：Congratulations on your fine work! 该研究受到国家自然科学基金重大研究计划和面上项目的资助。
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，同时是妇女的第四大癌症杀手，世界范围内每年约有50万的新发病例，且每年约有20万妇女死于宫颈癌。绝大多数的宫颈癌都源于某种特定类型的高危人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染，例如HR HPV16和 HPV18；HPV E6蛋白具有典型的致癌功能，譬如导致p53降解和端粒酶活化；此外，它也能够促进几种原癌基因的表达，但其分子机制尚不清楚。李枫教授课题组发现，HPV16 E6与组蛋白H3K4去甲基化酶KDM5C相互作用，导致后者以E3连接酶E6AP-和蛋白酶体依赖的方式被降解，并通过质谱的方式找到了其泛素化修饰位点。进一步研究发现，HPV16阳性的宫颈癌细胞系表现出比HPV16阴性的宫颈癌细胞系更低的KDM5C蛋白水平。KDM5C的恢复显著地抑制了HPV16阳性宫颈癌细胞系CaSki细胞的成瘤性。全基因组ChIP-seq和RNA-seq结果显示，CaSki细胞在原癌基因EGFR和c-MET中含有超增强子。过表达KDM5C抑制这些超级增强子而敲低KDM5C则激活它们。该研究提出一个新的HPV感染并且导致癌症的模型：高风险HPV表达的致癌蛋白E6激活基因组中原癌基因的超级增强子，促进原癌基因如EGFR和c-MET的表达，加速了肿瘤发展的进程。
本研究是宫颈癌研究领域的又一重要发现，不仅为HR HPV E6致癌分子机制提供了新的解释，而且为HPV-16E6阳性宫颈癌的诊断、预后提供了潜在的新的检测分子标志物。
E6通过泛素化和蛋白酶体途径降解KDM5C，
从而激活超级增强子，促进肿瘤的发生 |
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